محققان در درک زمینه های ژنتیکی اختلال طیف اوتیسم گام های مهمی برداشته اند. با مطالعه موش‌های جهش یافته،تغییر چارچوب در ژن KMT2C، آنها اختلالات رفتاری و شناختی مشابه علائم ASD را مشاهده کردند.
تحلیل مولکولی
☑️از طریق تجزیه و تحلیل‌های مولکولی گسترده، محققان افزایش غیرمنتظره‌ای در بیان ژن‌های مرتبط با خطر ASD به دلیل ناکافی بودن KMT2C کشف کردند که تأثیرات غیرمستقیم بر بیان ژن را نشان می‌دهد.
وافیدمستات
قابل توجه است که درمان با داروی وافیدمستات در اصلاح این ناهنجاری‌ها امیدوارکننده بود و یک رویکرد درمانی بالقوه برای ASD و شرایط مشابه را پیشنهاد می‌کند.
اختلال طیف اوتیسم (ASD) شرایط رشد عصبی را در بر می گیرد که در آن بیماران رفتارهای تکراری و انزوا اجتماعی از خود نشان می دهند.
اصلاح کروماتین
علاوه بر این، مطالعات اخیر نشان داده که ژن های دخیل در اصلاح کروماتین و رونویسی ژن در پاتوژنز در ASD نقش دارند.
در میان بسیاری از ژن های دخیل در این فرآیند، ژن KMT2C (لیزین متیل ترانسفراز 2c) که واحد کاتالیزوری کمپلکس متیل ترانسفراز H3K4 (هیستون H3 لیزین 4) را کد می کند، شناسایی شده است که با اوتیسم و سایر اختلالات رشد عصبی مرتبط است.
خطر ASD
محققان مشاهده کردند که ژن های تغییر یافته مرتبط با خطر ASD در سلول های گلیال شعاعی تمایز نیافته غالب بودند.
مکانیسم مولکولی
مطالعات قبلی نشان داده بود که ناکافی بودن هاپلو (شرایطی که در آن از دو نسخه ژن، تنها یکی از آنها فعال باقی می‌ماند) KMT2C یک عامل خطر برای ASD و سایر اختلالات رشد عصبی است. با این حال، مکانیسم مولکولی که از طریق آن جهش باعث از دست دادن عملکرد در KMT2C منجر به این شرایط می شود نامشخص است.
دستیابی به نقش KMT2C
☑️برای دستیابی به نقش KMT2C در پاتوژنز ASD، این تیم موش‌های سویه مهندسی شده ژنتیکی (Kmt2c+/fs) را رشد داده و آنالیز کردند.
آنها سپس تحلیل‌های رفتاری مختلفی را انجام دادند و مشاهده کردند که موش‌های جهش‌یافته،از لحاظ روابط اجتماعی، انعطاف‌ناپذیری، حساسیت شنوایی و اختلالات شناختی کمتری از خود نشان می‌دهند درحالی که همگی علائم مرتبط با ASD داشتند.
ژن های هدف
سپس، آنها پروفایل‌های رونویسی و اپی ژنتیکی را برای درک اساس تغییرات مولکولی مشاهده‌شده در موش‌های جهش یافته انجام دادند. آنچه آنها کشف کردند قابل توجه بود: ژن های مرتبط با افزایش خطر ASD بیان بالاتری را در این موش های جهش یافته نشان دادند.
این تا حدودی غیرمنتظره بود. KMT2C واسطه متیلاسیون H3K4 است که تصور می‌شود بیان ژن را فعال می‌کند و در نتیجه انتظار می‌رفت ناکافی بودن KMT2C باعث کاهش بیان ژن‌های هدف شود.
برای به دست آوردن بینش مکانیکی در مورد یافته های خود، محققان روش ایمونوفلوپیتاسیون کروماتین را انجام دادند، تکنیکی برای تعیین محل بر روی DNA که در آن پروتئین با آن تعامل دارد.
☑️آنها همپوشانی بین KMT2C و ژن‌های بیان شده متفاوت را یافتند که بیان کاهش یافته را نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد ناکافی بودن KMT2C از طریق تأثیر غیرمستقیم بر بیان ژن منجر به تغییرات ترانویسی مرتبط با ASD می‌شود.
☑️علاوه بر این، برای شناسایی انواع سلول هایی که بیشتر در تغییرات پاتولوژیک مشاهده شده در موش های جهش یافته نقش دارند، محققان توالی RNA تک سلولی مغز موش های تازه متولد شده را انجام دادند. آنها مشاهده کردند که ژن های تغییر یافته مرتبط با خطر ASD در سلول های گلیال شعاعی تمایز نیافته غالب بودند.
☑️با این حال، تغییر فاحشی در ترکیب سلولی مشاهده نشد، که به این معنی است که بی نظمی رونویسی تأثیر شدیدی بر سرنوشت سلولی ندارد.
☑️در نهایت، محققان اثرات وافیدمستات، یک مهارکننده نافذ مغزی LSD1 (هیستون دی‌متیلاز 1A مخصوص لیزین) را آزمایش کردند که می‌تواند ناهنجاری‌های متیلاسیون هیستون را بهبود بخشد.
☑️آنها دریافتند که وافیدمستات نقایص اجتماعی را در موش‌های جهش یافته بهبود می‌بخشد و با تغییر سطح بیان ژن‌هایی که به طور متفاوت بیان می‌شوند به سطح بیان طبیعی آنها، یک اثر نجات استثنایی دارد. این یافته نشان داد که وافیدمستات یک داروی معتبر برای موش های جهش یافته است و به طور بالقوه می تواند به بازگرداندن حالت ترانسکریپتومیک طبیعی کمک کند.
☑️چیزی که این کشف را متمایز می کند این است که این باور رایج را که ناتوانی ASD ممکن است درمان نشود به چالش می کشد و کارایی وافیدمستات را در بهبود فنوتیپ های مشابه ASD نشان می دهد.
☑️نتایج درها را به روی تحقیقات آینده برای تقویت پایه و اساس درمان دارویی ASD و سایر اختلالات عصبی رشدی باز می کند. پروفسور کاتو نتیجه گیری می کند: “تحقیقات ما نشان می دهد که داروهای مشابه وافیدمستات ممکن است به چندین دسته از اختلالات روانپزشکی قابل تعمیم باشند.”
